rr正常范围是多少(心电图rr正常范围是多少)rr正常范围是多少(心电图rr正常范围是多少)
自2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒感染的肺炎患者，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。但多发性骨髓瘤（MM）的疾病进展并不会因为疫情而止步，此时，患者也需要进行规范化的治疗，避免疾病进一步进展。
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任陈文明教授以“疫情下的多发性骨髓瘤患者管理及治疗策略”为题进行了精彩的线上分享，旨在为广大医学同道分享疫情期复发难治性MM（RRMM）患者的管理策略。现在精华内容整理于下，供广大读者交流与分享。
疫情期间，对不同治疗阶段MM患者管理的建议
01
诱导化疗阶段
对于不在重点疫区的患者，一般情况下应尽量返院治疗，避免延迟。返院前联系主诊医生，确定是否可住院，节省路上联系的时间，减少感染风险。
建议患者居家观察；通过电话、微信群等方式与主诊医生联系，确定治疗计划。
对于重点疫区患者，建议和主诊医生保持联系，遵医嘱。
02
维持、随访等定期复查阶段
建议患者延长返院时间，近期尽量不到医院，在家注意自我防范；
如果患者疾病有进展，必须到院就诊。
免疫治疗为RRMM患者带来新的治疗机会
01
以MRD为治疗目标，可使MM患者实现更好的生存预后
在传统化疗和新药治疗时代，MM治疗的评价指标主要是完全缓解（CR）。而在进入免疫治疗时代后，患者在达到CR后继续治疗，仍然有可能进一步改善反应深度，以CR评价MM治疗疗效具有一定的局限性，而微小残留疾病（MRD）则成为一种较好的评价指标。总之，无论以何种方式治疗，目前MM的治疗目标最终都是延长生存[1-4]。
图 MM的治疗时代变迁
有研究表明，以MRD为评价指标，更深的缓解可以带来更长的生存[5-7]。多部指南均认为首次复发MM的治疗目标是实现最深缓解和持久的无疾病生存[8]。
图 MM疾病状态模型图（实线为患者实际PFS，虚线为范例）[5]
02
免疫治疗可能克服MM异质性带来的治疗挑战
MM的遗传异质性是其治疗面临的最大挑战。MM的异质性主要来源于两个方面：一是在MM的发展过程中，可产生各种基因突变及耐药细胞；二是传统药物治疗使MM突变增加，疾病最终复发[9]。
免疫疗法的细胞毒性不依赖于单独诱导细胞凋亡，而是通过粒酶，穿孔素或补体导致靶细胞的外部裂解，理论上，免疫疗法的效应不受复杂克隆结构的空间基因组异质性影响[10]。基于独特的机制，免疫治疗可能克服MM异质性带来的治疗挑战。目前免疫治疗主要有3种：CAR（嵌合抗原受体）T治疗、单克隆抗体和ADC（抗体药物偶联物）[11]。由于CAR-T疗法与ADC技术尚未成熟，单克隆抗体是目前最有前景的治疗。
图MM的免疫疗法
03
达雷妥尤单抗为RRMM患者带来福音
正常情况下淋巴细胞、髓系细胞和其他非造血组织细胞的CD38表达水平相对较低[12]，而几乎所有恶性浆细胞和骨髓瘤细胞都高表达CD38[13]。首个抗CD38抗体——达雷妥尤单抗（daratumumab）的出现，改变了MM的治疗模式。2015年，FDA批准达雷妥尤单抗单药治疗接受过至少三线，包括蛋白酶抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）或PI/IMiD双重难治的MM患者。2019年，达雷妥尤单抗在中国上市，为我国RRMM患者的治疗带来新选择。
达雷妥尤单抗通过独特的双重作用机制杀死骨髓瘤细胞：
一方面，达雷妥尤单抗直接与骨髓瘤细胞表面CD38结合，通过多重机制诱导骨髓瘤细胞死亡，达到快速缓解[14]。
图 达雷妥尤单抗与骨髓瘤表明CD38结合
另一方面，达雷妥尤单抗还可通过调节免疫微环境，激活细胞毒性T细胞CD8+和辅助T细胞CD4+，从而快速、持久消除CD38 +免疫抑制细胞，持续促进骨髓瘤细胞死亡，实现深度持久缓解[15,16]。
图 达雷妥尤单抗杀死骨髓瘤细胞的双重作用机制
04
研究显示，达雷妥尤单抗联合方案能为RRMM患者带来显著获益
POLLUX是一项多中心、随机、开放、阳性对照的III期临床研究，对比来那度胺+地塞米松（Rd）方案与加用达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（D-Rd）方案在RRMM患者中的疗效。研究纳入既往接受国≥1种治疗方案的RRMM患者，随机分为两组，分别接受Rd方案或D-Rd方案治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）[17]。
结果显示，中位随访时间3年后，D-Rd组的PFS显著高于Rd组（44.5个月 vs 17.5个月，HR 0.44，P<0.0001），首次复发的患者获益优于多次复发的患者[18]。且无论患者细胞遗传学是高风险还是标准风险，D-Rd组较Rd组均有显著的PFS获益[19]。
图 D-Rd组的PFS显著高于RD组
图 不同风险RRMM患者的PFS获益
CASTOR是一项对比硼替佐米+地塞米松（Vd）方案与达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（D-Vd）方案在RRMM患者中疗效的III期临床研究。研究纳入既往接受国≥1种治疗方案的RRMM患者，随机分为两组，分别接受Vd方案或D-Vd方案治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）[20]。
结果显示，中位随访40个月后，D-Vd组的PFS获益显著优于Vd组，首次复发患者的获益优于多次复发的患者。且无论患者细胞遗传学是高风险或标准风险，D-Vd组较Vd组均有显著的PFS获益[20]。
图 D-Rd组的PFS显著高于RD组
图 不同风险RRMM患者的PFS获益
综上可见，无论与来那度胺还是硼替佐米联用，达雷妥尤单抗均能为RRMM患者带来显著的疗效。
陈文明教授总结重点内容
① MM的疾病进展并不会因为疫情而止步，此时，患者更需要进行规范化的治疗，避免疾病进展；
② MM的治疗目标是达到最深缓解和更长生存，MRD是良好的生存预后指标；
③ 免疫疗法——单克隆抗体可能克服多发性骨髓瘤异质性带来的治疗挑战；
④ CD38是非常合适的MM抗体靶点，达雷妥尤单抗是首个抗CD38单抗，既可直接杀死骨髓瘤细胞，还可激活免疫系统。MM患者首次复发使用达雷妥尤单抗获益更多。
参考文献：
[1] Barlogie B, et al. Blood. 2004;103(1):20–32. doi:10.1182/blood-2003-04-1045.
[2] Bazarbachi AH, et al. Leukemia. 2019 Aug 27. doi: 10.1038/s41375-019-0561-2. [Epub ahead of print].
[3] Kurtin SE, Bilotti E. J Adv Pract Oncol. 2013;4(5):307–321.
[4] Gandolfi S,et al. Blood. 2018 Sep 13;132(11):1114-1124.
[5] paiva B,et al.Blood 2015;125:3059-68.
[6] Sherrod AM, et al. Bone Marrow Transplant. 2016;51(1):2–12.
[7] Munshi NC, et al. JAMA Oncol. 2017;3(1):28–35. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3160.
[8] Sonneveld P. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):508–517.
[9] Röllig, C, et al. Multiple myeloma.Lancet 2015;385:2197-208.
[10] Rasche L,et al. Int J Mol Sci. 2019;20(5):1248. Published 2019 Mar 12. doi:10.3390/ijms20051248.
[11] Radhakrishnan SV,et al. Oncoimmunology. 2017;6(5):e1308618. Published 2017 Mar 28. doi:10.1080/2162402X.2017.1308618.
[12] de Weers M, et al. J Immunol. 2011;186(3):1840–1848.
[13] Sherbenou DW,et al. Blood Rev. 2015;29(2):81–91. doi:10.1016/j.blre.2014.09.011.
[14] Sanchez L,et al.J Hematol Oncol. 2016 Jun 30;9(1):51.
[15] Krejcik J,et al. Blood. 2016;128(3):384–394. doi:10.1182/blood-2015-12-687749.
[16] Franssen LE, et al. Ther Adv Hematol. 2019;10:2040620718822660. Published 2019 Jan 18. doi:10.1177/2040620718822660.
[17] Dimopoulos MA, et al.N Engl J Med. 2016;375(14):1319–1331.
[18] Bahlis Nj, et al. Poster presentation at: 60th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; December 1-4 2018; Abstract 1996.
[19] Meletios A., et al. Presentation during EHA24: On Friday, June 14, 2019. Abstract: PF591.
[20] Spencer A,et al. Haematologica. 2018;103(12):2079–2087.
