健康解肥方法(快速减肥法)12 月 11 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：肥胖，减肥，药物研发，抑郁焦虑，脂肪胰，脂质吸收，苦味受体
Nature Reviews：减肥药物的前世今生和未来（综述）Nature Reviews Drug Discovery——[84.694]
① 抗肥胖药物（AOM）有着长而曲折的研发历史，但一些药物存在心血管副作用、药物成瘾等问题；② 多种肠脑轴激素参与调节食欲和能量代谢，相关发现为AOM研发提供了新思路；③ AOM发展面临着患者群体异质性、神经内分泌因素、从动物到人类的药理学转化、安全问题等挑战；④ 基于肠促胰岛素（如GLP1和GIP相关药物）、瘦素和MC4R、胰岛淀粉素、胃饥饿素、线粒体解偶联、GDF15和PYY等靶点的新兴候选药物正在研发中，有望造福患者。
【主编评语】
肥胖可促进代谢、心血管和心理等多种疾病，开发能够安全有效减肥的治疗方法具有巨大的挑战性。Nature Reviews Drug Discovery近期发表综述文章，概述了抗肥胖药物的发展历史，并重点介绍了该领域的经验教训、挑战和最新进展。（@mildbreeze）
【原文信息】
Anti-obesity drug discovery: advances and challenges
2021-11-23, doi: 10.1038/s41573-021-00337-8
国内团队Lancet：减肥药物哪家强？Lancet——[79.321]
① 纳入143项随机对照试验、近5万名患者，评估不同药物（辅助生活方式调节）的减重效果和安全性；② 中高确定度的证据表明，芬特明-托吡酯和GLP-1受体激动剂的减重效果优异，索马鲁肽是效果最好的GLP-1受体激动剂（相较于对照，三者减重≥5%的OR为8.02、6.33和9.82，多减轻7.97%、5.76%和11.41%的体重）；③ 纳曲酮-安非他酮、芬特明-托吡酯、GLP-1受体激动剂和奥利司他发生导致停药的不良事件风险升高（OR为2.69、2.40、2.17和1.72）。
【主编评语】
当生活方式干预效果不佳时，超重和肥胖患者可采用药物治疗。Lancet最新发表了四川大学华西医院李舍予团队的一项研究，通过对已发表的随机对照试验进行系统评价和荟萃分析，总结了关于减重药物的有效性和安全性的最新证据。结果表明，在超重和肥胖的成年人中，芬特明-托吡酯和GLP-1受体激动剂是降低体重的最佳药物；在GLP-1激动剂中，索马鲁肽（semaglutide）可能是最有效的。（@mildbreeze）
【原文信息】
Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials
2021-12-08, doi: 10.1016/S0140-6736(21)01640-8
Nature Reviews：减肥和糖尿病药物临床研究新突破（年度回顾）Nature Reviews Endocrinology——[43.33]
① 每周一次索马鲁肽（最有效的GLP1受体激动剂）可安全有效地减肥，在非糖尿病患者中实现了平均减重15%；② 在SURPASS-1试验中，tirzepatide（GIP-GLP1受体双重激动剂）使2型糖尿病患者的HbA1c减少2%，体重减少7-9公斤（呈剂量依赖性）；③ 在头对头比较中，tirzepatide在降低HbA1c和体重方面优于索马鲁肽，而胃肠道不良反应的发生率相似；④ 在降低HbA1c和体重方面，tirzepatide也优于德谷胰岛素（超长效胰岛素类似物），且低血糖风险更低。
【主编评语】
Nature Reviews Endocrinology近期发表的年度回顾文章，介绍了2021年在治疗肥胖和2型糖尿病方面的重要临床研究进展。文章认为，基于肠促胰岛素（incretins，如GIP和GLP1）的药物，以及新的GIP-GLP1受体双重激动剂（twincretins），在预防和治疗2型糖尿病和肥胖症方面效果优异，有较好的临床应用前景。（@mildbreeze）
【原文信息】
The emerging role of incretins and twincretins
2021-12-06, doi: 10.1038/s41574-021-00607-w
Lancet：每周一次皮下注射cagrilintide，可安全有效地减肥Lancet——[79.321]
① 706名超重/肥胖患者随机分为7组，每周分别皮下注射一次0.3、0.6、1.2、2.4或4.5mg的cagrilintide、3.0mg的利拉鲁肽或安慰剂，持续干预26周后随访6周；② 相比于干预前，干预后所有剂量的cagrilintide组患者的体重降低百分比均显著高于安慰剂组患者（6.0%-10.8% vs. 3.0%）；③ 4.5mg cagrilintide组患者的体重降低百分比显著高于利拉鲁肽组患者（10.8% vs. 9.0%）；④ 最常见的不良事件是胃肠道疾病（恶心、腹泻、便秘）以及用药部位反应。
【主编评语】
天然的胰淀素（amylin）是一种胰腺分泌的激素，可诱导产生饱腹感。Cagrilintide是一种长效胰淀素类似物。Lancet上发表的一项多中心随机双盲安慰剂对照2期临床试验结果，在706名超重/肥胖患者中进行持续26周的干预+6周随访后发现，相比于安慰剂，每周皮下注射一次cagrilintide可安全有效地降低体重，且高剂量（4.5mg）的cagrilintide的减重效果优于利拉鲁肽。（@aluba）
【原文信息】
Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial
2021-11-16, doi: 10.1016/S0140-6736(21)01751-7
Lancet：可调节胃内置球术带来减肥新希望Lancet——[79.321]
① 研究纳入22-65岁的288名志愿者肥胖患者，进行可调节胃内置球术（aIGB）干预+生活方式干预，32周后，志愿者体重平均降低15%；② 有171名aIGB人群观察到临床效果；③ 有145名进行alGB耐受或平台期调整，额外增大气球体积可以带来5.2%的减重，但有21人进行了体积的降低以完成整个疗愈周期；④ 有31人由于不耐受而进行了胃内气球的移除；⑤ 在alGB阵列中，并没有观察到微量营养素的缺乏，但有4%的人群出现设备相关的副作用，无死亡情况。
【主编评语】
胃内置球术是一种生理损害较小的肥胖治疗手术，并且具有较强的身体耐受度和容忍度。本文探究了可调节胃内置球术（aIGB）用于减肥的有效性和安全性。研究结果显示，aIGB结合生活方式的干预可以有效降低肥胖患者的体重，并且装置移除后，其效果可以持续6个月。气球体积的可调节性也为个体化使用提供可能。（@Bingbing）
【原文信息】
Adjustable intragastric balloon for treatment of obesity: a multicentre, open-label, randomised clinical trial
2021-11-15, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02394-1
肥胖如何促进抑郁症和焦虑症的发生？（综述）Trends in Endocrinology and Metabolism——[12.015]
① 肥胖作为代谢功能障碍的最主要表现形式，会显著增高抑郁和焦虑的发病率；② 不良饮食习惯、活动量不足和内脏脂肪堆积相关的代谢和血管功能障碍，是加剧抑郁和焦虑发生的风险因素；③ 饮食中摄入过多饱和脂肪和糖类会引起代谢功能障碍、神经炎症和心理障碍；④ 脂肪和肠道来源的炎症，以及神经系统营养成分的变化，会刺激神经炎症的发生；⑤ 神经炎症会改变大脑控制情绪、动机和情绪的皮质边缘网络的结构、兴奋性和连通性。
【主编评语】
Trends in Endocrinology and Metabolism近期发表综述，讨论了肥胖如何增加抑郁和焦虑的风险，及其背后的生物学过程和机制，特别关注了肥胖相关的食物环境和营养因素、外周和神经炎症、神经回路和信号、内分泌因素等，值得专业人士参考。（@mildbreeze）
【原文信息】
The menace of obesity to depression and anxiety prevalence
2021-11-05, doi: 10.1016/j.tem.2021.10.005
Nature Reviews：脂肪胰研究进展（综述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① 少量的胰内脂肪是人类正常胰腺的组成部分；② MRI化学位移成像是胰腺内脂肪人体内定量的首选方式；③ 胰腺内脂肪过多是2型糖尿病的重要发病机制，但不一定是一般性肥胖的结局；④ 过多的胰腺内脂肪在急性胰腺炎向慢性胰腺炎的转变中起重要作用，此外胰腺内脂肪的渐进性增加可能是胰腺癌的先兆；⑤ 胰腺内脂肪通常不稳定，脂肪胰腺疾病原则上是可逆的如通过饮食调节和减肥手术，体重减轻引起的胰内脂肪减少与2型糖尿病的缓解密切相关。
【主编评语】
近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述就胰腺内脂肪沉积（IPFD）在健康与疾病中的作用，脂肪胰的危险因素及其发病机制等关键问题进行论述，以期促进研究进展并最终将其转化为临床实践。（@陈彬林）
【原文信息】
Intra-pancreatic fat deposition: bringing hidden fat to the fore
2021-12-08, doi: 10.1038/s41575-021-00551-0
细胞质脂滴：调节肠道吸收膳食脂肪的一个关键要素（综述）Annual Review of Nutrition——[11.848]
① 膳食脂肪吸收过程的一个步骤是在小肠肠细胞中形成胞质脂滴（CLD）；② CLD充当三酰甘油的动态储存细胞器，影响膳食脂肪的吸收；③ PPARα激活、不同肠细胞脂质池、肠道菌群、LXR和FXR及胆汁酸信号、肥胖，以及刺激CLD动员的生理因素，均可调节肠细胞CLD代谢，影响膳食脂肪的吸收；④ 研究调节肠道脂质储存和膳食脂肪吸收的治疗靶点，最终可能有助于预防或治疗代谢性疾病。
【主编评语】
肠道对膳食脂肪的吸收对健康有关键作用，但当该过程失调时会导致高脂血症和代谢性疾病。Annual Review of Nutrition发表的这篇综述，介绍了小肠肠细胞中的胞质脂滴及其调控，在调节肠道吸收膳食脂肪中的关键作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
The Roles of Cytoplasmic Lipid Droplets in Modulating Intestinal Uptake of Dietary Fat
2021-07-20, doi: 10.1146/annurev-nutr-110320-013657
肥胖者肠道中的苦味受体，影响先天免疫和代谢调控Journal of Clinical Investigation——[14.808]
① 苦味受体TAS2R在肥胖者空肠隐窝的杯状细胞和潘氏细胞中表达；② 其响应苦味激动剂促进肥胖者空肠隐窝释放抗菌肽，并调节其他先天免疫因子表达，影响大肠杆菌生长；③ TAS2R43的基因型影响芦荟素（苦味激动剂）对大肠杆菌生长和黏液糖蛋白CLCA1释放的调控；④ 另一苦味剂DB诱导NRF2介导的营养应激和非折叠蛋白反应，从而增加与厌食信号和脂质稳态相关的GDF15、ADM2和LDLR的表达；⑤ 肠内TAS2R或是肥胖和先天免疫相关疾病的潜在治疗靶点。
【主编评语】
苦味受体（TAS2R）在舌头中可作为警告传感器，防止进食潜在的有毒食物。Journal of Clinical Investigation发表的这项研究，探索了TAS2R在人肠道中的作用，特别关注了其在宿主防御和稳态调节中的作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Human intestinal bitter taste receptors regulate innate immune responses and metabolic regulators in obesity
2021-11-16, doi: 10.1172/JCI144828
感谢本期日报的创作者：陈国忠，mildbreeze，aluba，Bingbing，Aurora Zhang，陈彬林，orchid，this little piggy
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