CAR-T免疫治疗已经逐渐成熟用于复发/难治大B细胞淋巴瘤的治疗，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）作为CAR-T免疫治疗的不良反应已经被广为关注，CAR-T治疗相关的血液毒性反应（CTCAE）也逐渐受到重视，其潜在的病理生理机制尚不清楚，不能仅仅用FC清淋预处理方案的骨髓抑制来解释，其典型表现为双相性和延迟性血细胞减少。

图：CAR-T治疗毒副反应汇总

CAR-T治疗相关血液毒性的定义：根据临床试验标准（CTCAE v4.03）和ASCO/IDSA癌症相关感染风险的共识指南。

表格：CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则

以往有研究显示，免疫治疗相关血液毒性的危险因素包括CRS/ICANS分级、基线时存在血细胞减少、既往1年内接受过造血干细胞移植以及SDF-1水平的改变。基于严重CRS反应可导致患者造血恢复延迟以及全血细胞减少是HLH/MAS的特征性表现，有学者提出炎症因子释放（主要是IFN和TNF）抑制骨髓造血的假说。

图片来源：Bone Marrow Transplant

考虑到临床试验入组的患者对基线血常规常有限制性要求，在真实世界中，CAR-T治疗后血细胞减少的发生率及严重程度可能更高。近期发表在<Blood>上一项真实世界的多中心回顾性研究中，基于258例接受Axi-cel或Tisa-cel治疗的R/R大B细胞淋巴瘤患者，提出了免疫治疗相关血液毒性的预测模型CAR-HEMATOTOX 。

这种特殊的延迟血细胞减少定义为CAR-T细胞输注21天后发生：ANC<1000/µl，血小板<50000/ul，血红蛋白≤8 g/dl。后续根据中性粒细胞恢复的时间分为3种类型：a）快速恢复型：中性粒细胞恢复，无ANC<1000/µl的二次下降；b）间歇恢复型：中性粒细胞恢复（ANC>1500/µl），然后在第21天后再次下降；c） 再生障碍型：持续严重中性粒细胞减少症（ANC<500/µl）≥14天。

258例R/R B细胞淋巴瘤患者（弥漫大B细胞淋巴瘤 176例，转化型B细胞淋巴瘤 67例，原发纵隔大B细胞淋巴瘤 15例），最终可评估235例。不良事件汇总如下：严重（等级≥3） CRS和ICAN发生率分别为11%和17%，严重（等级≥3）CTCAE中性粒细胞减少、贫血和血小板减少发生率分别为91%、69%和62%，有超过三分之二的患者（68%）在淋巴细胞减少和急性CRS消退后出现了长期中性粒细胞减少，严重中性粒细胞减少症（ANC<500/µl）的中位持续时间为9天，Axi-cel的中性粒细胞减少的程度和持续时间相对更高。

来源：<BLOOD>

中性粒细胞减少呈现典型的双相曲线，第3周左右经G-CSF治疗后可暂时恢复，在第2个月出现第二个低谷。第一阶段的中性粒细胞减少与FC预处理方案密切相关，并与CAR-T治疗后CRS相关，第二阶段中性粒细胞减少相对独立，度过第二阶段后大部分患者会在第三个月左右恢复正常（ANC>1500/µl）。中性粒细胞恢复表现为三种表型：间歇恢复型（52%）占比最高，快速恢复型和再生障碍型约各占25%。再生障碍型的患者在基线时有明显细胞减少、高肿瘤负荷和高炎症（CRP）水平。

←图 中性粒减少的双相曲线 →图中性粒恢复的3类表型

来源：<BLOOD>

CAR-T治疗相关血小板减少的特征是FC清淋方案后出现第一阶段下降，随后约在第2个月出现延迟性血小板减少的最低点，而贫血则与清淋方案更为相关，在两周左右达到最低点随后缓慢恢复，只有少数患者在第30天后仍然需要输血依赖。

←图 血小板减少的曲线 →图 贫血的曲线

来源：<BLOOD>

获得的CAR-HEMATOTOX预测模型由五个血液检测指标组成组成：基线计数（中性粒，血红蛋白和血小板）、铁蛋白和CRP。由此划分CAR-T治疗相关血液毒性高风险组（CAR-HEMOTOX≥2）和低风险组（CAR-HEMOTOX<2）。

图：CAR-HEMOTOX模型

来源：Blood

基线血细胞减少提示造血储备不足，这对血小板计数的影响尤其明显，而既往治疗线的数量和年龄则无明显相关性。在33例可评估骨髓（BM）受累的患者中，观察到中性粒细胞减少持续时间的延长（12-61天）。从另一个角度分析，前期有造血干/祖细胞受损患者的骨髓对CAR-T治疗导致的局部炎症反应更加敏感和脆弱。

基线时炎症指标中的CRP和铁蛋白也与血液毒性密切相关，虽然两者之间的病理机制尚不明确，而提示肿瘤负荷的血清LDH水平则无关，其它如基线肾功能和纤维蛋白原也未达到统计学意义。与以往研究不同的是，CRS/ICANS严重程度和细胞因子峰值水平与血液毒性之间未达到明显相关性。诚然CRS/ICAN高峰期与第一阶段的急性血液毒性可能相关，但与延迟性血液毒性不相关，与此相一致的是CAR-T细胞回输后的IL-6和CRP水平同样无关。

整个队列患者中有74%接受了G-CSF治疗，在大多数情况下，G-CSF在急性CRS/ICAN后期开始启动，中位用药时间为d15。虽然观察到G-CSF应用于ICAN呈现一致性趋势，但G-CSF使用与严重免疫毒性无显著相关，严重的神经毒性与延迟的G-CSF使用有相关性（中位应用d25）。

CAR-HEMOTOX模型不能预测CRS和ICAN，但与患者预后和住院时间延长相关。CAR-HEMOTOX低危患者3个月评估总有效率为66.6%，而高危患者的总有效率仅为36%(P=0.1）。

图：CAR-HEMOTOX模型不能预测CRS和ICAN

来源：Blood

图：CAR-HEMOTOX高危患者PFS和OS似乎更差（未达到统计学差异），ORR不佳（达到统计学差异）

来源：Blood

划重点

& CAR-HEMOTOX模型非常易于使用，在基线时即可预测CAR-T治疗相关血液毒性

& 高危患者可以尝试早期和/或预防性生长因子支持，同时也推荐真菌一级预防治疗

& CAR-HEMOTOX评分≥4分的患者常表现为再障型血液毒性反应，这部分超高危患者是否需要提前干细胞采集储备有待进一步探索

& 有助于评估患者护理支持及住院时间

& 最后，当然需要大样本和前瞻性研究进一步证实该模型的有效性

主要参考文献：

CAR-HEMATOTOX: A model for CAR T-cell related hematological toxicity in relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood 2021.

ASH 2021.