患者男性，45岁。因「咳嗽、咳痰1年余，气短伴发热2月」于2017年2月27日入院。既往有长期大量吸烟饮酒史，余无特殊。

1年前出现咳嗽、黄痰，伴盗汗。抗生素治疗2周效果欠佳。2月前开始出现活动后气短伴高热。予头孢哌酮/舒巴坦、利奈唑胺治疗约2周，体温可降至正常。停药后仍间断高热，气短逐渐加重。起病以来，患者体重下降15Kg。

入院体检：SpO2：92%@RA。右颌下可触及1枚1*0.5cm质韧淋巴结，左下肺呼吸音低，右下肺可闻及湿罗音。肝脾肋下未及。

入院诊断：发热、肺部阴影待查

胸部影像学

2016-12治疗前：

2017-3抗生素治疗后：

2017-5激素治疗后：

• 中年男性，慢性病程，近期加重

• 咳嗽、咳痰、气短，发热、盗汗、体重下降，利奈唑胺+头孢哌酮舒巴坦对发热似乎有效

• 颈部稍增大淋巴结，肺部湿罗音

• 血白细胞、中性粒细胞显著升高，炎症指标明显升高，LDH升高

• 胸部CT：双肺病变，左肺大片斑片渗出影，后表现为空洞，病程中右肺出现小叶间隔增厚，沿支气管血管束斑片、结节影，纵隔淋巴结肿大，左侧胸腔积液。

感染性疾病的支持点与不支持点

患者临床有发热、黄脓痰，肺部听诊可闻及湿罗音，实验室检查白细胞及炎性指标明显升高，初期胸部CT表现为双肺斑片渗出影，支持感染性疾病。但患者病程长，已使用多种广谱抗生素，整体病情无好转趋势，普通细菌感染可能性小。但尚不能除外TB/NTM、奴卡菌、放线菌、真菌等导致的慢性感染。患者来自结核高发地区，消耗症状明显，胸水中淋巴细胞升高，TB/NTM应作重点排查。

非感染性疾病的可能性

患者病程长，多种抗生素治疗效果欠佳，在寻找慢性感染证据的同时，亦应考虑到非感染性疾病的可能性。包括：

1、淋巴增殖性疾病：患者存在发热、盗汗、体重下降的「B组」症状，颈部、纵隔淋巴结肿大，LDH升高，影像学方面，后期出现典型的肺部淋巴道受累征象（小叶间隔增厚、中轴支气管血管束增粗、沿淋巴道分布小结节、纵隔淋巴结肿大），应高度怀疑淋巴增殖性疾病，特别是淋巴瘤。

2、支气管肺癌：患者中年男性，长期大量吸烟史，应警惕肺癌可能，但影像学不典型，肿瘤标记物阴性，均为不支持点。

3、系统性疾病肺受累：如血管炎、结缔组织病，可出现肺部受累，表现多样，但患者无肺外其他系统受累证据，自身抗体及ANCA均为阴性，不支持。

EBV-DNA高拷贝阳性为诊断提供了一定线索，慢性活动性EB病毒感染的诊断可以成立，但仍难以解释病情全貌，且无有效抗EB病毒药物。支气管镜下粘膜活检、TBLB、TBNA仅提示淋巴细胞增生及浸润为主的慢性炎症，未能给出淋巴瘤的诊断。与此同时，经多次痰培养及支气管镜BAL检查，有多种病原体结果回报，包括青霉素属、放线菌属、及2次NTM（+）。而抗放线菌治疗无效，抗NTM药物过敏，对诊断及治疗提出了挑战也增加了诸多干扰。在患者持续发热、高炎症反应、消耗症状显著、一般情况每况愈下的情况下，临床加用中等剂量激素治疗，收到了显著的效果，使得肺内广泛炎症表现吸收，原发病灶突显出来，在PET/CT的指导下，患者成功进行经皮多病灶肺穿刺活检，同时送检病原学及病理学检查。最终病理确诊为EBV阳性的大B细胞淋巴瘤。而肺组织标本病原学检查（-）。

最终诊断

EBV阳性的大B细胞淋巴瘤

转归

患者转入血液科行R-EPOCH强化疗1程，取得良好效果，回当地完成第2程化疗。但在第3程化疗前出现严重肺部感染，导致呼吸衰竭，最终去世。

关于患者是否存在肺部感染的问题

细菌室孙宏莉教授

患者气道分泌物（痰、BAL）培养出青霉菌、放线菌、NTM等多种病原体。其中青霉菌属除马尔尼菲青霉菌为条件致病菌外，其他多为非致病菌，培养阳性常见于污染。放线菌为存在于口腔的正常菌群，呼吸道培养出放线菌，多为条件致病菌。对于慢性肺病患者可能引起呼吸道感染。而对于本患者，曾使用广谱抗生素，导致呼吸道菌群紊乱，使得像放线菌这类非致病菌/条件致病菌处于优势生长状态，易被培养出来。是否存在肺部放线菌感染，需要结合患者的宿主状态及治疗反应来判断。

感染内科范洪伟教授

放线菌感染病理上表现为慢性肉芽肿性炎症及慢性化脓性炎症，而该患者支气管粘膜病理均为淋巴细胞浸润，不支持放线菌感染。NTM为条件致病史，广泛存在于空气、水、土壤中，可定植于人体呼吸道，如果痰中培养出NTM，需要2次阳性且鉴定为同一菌种，并结合宿主因素及临床、影像学表现方可诊断。

呼吸与危重症医学科许文兵教授

该患者2次痰分枝杆菌培养出NTM，但菌种不一致，支气管粘膜病理上既未查见抗酸或弱抗酸杆菌，亦未见到肉芽肿性炎，目前从病理上无NTM感染的支持证据。

呼吸与危重症医学科施举红教授

淋巴瘤患者粘膜受累，会影响支气管粘膜纤毛柱状上皮的屏障功能，导致气道清除作用障碍，容易出现感染。虽然本患者2次痰标本检出的NTM菌种不同，但考虑到患者免疫功能低下及气道粘膜屏障功能下降，仍建议给予抗NTM治疗。

关于肺内空洞

呼吸与危重症医学科许文兵教授

激素治疗后出现的肺内多发空洞倾向于原发病灶。淋巴瘤可继发机化性肺炎、血管炎等炎症反应，激素的使用使得肺内其他炎症渗出的改变明显吸收，使原发病灶突显出来。但TB/NTM、放线菌等慢性感染及淋巴瘤均可能引起肺空洞，穿刺活检同时送检病原及病理检查是对诊断有重要意义的检查手段。

呼吸与危重症医学科施举红教授

肺部慢性空洞的鉴别诊断包括感染性疾病和非感染性疾病，感染性空洞包括真菌、结核/非结核分枝杆菌、奴卡菌、放线菌等。非感染性空洞包括肿瘤和炎症性疾病，肿瘤包括原发肺癌或转移癌，也包括淋巴瘤。肺部淋巴瘤表现为空洞者较少，但可以出现。炎症性疾病中最主要的是肉芽肿性多血管炎（GPA），GPA绝大部分存在ANCA（+），对于ANCA（-）的GPA诊断要慎重。

关于淋巴瘤诊断的临床线索

血液内科张薇教授

对于血液系统肿瘤的诊断，病理是金标准，但近来的研究发现一些简单的化验指标也有一定预测意义。包括1、淋巴细胞/单核细胞比例，明显降低提示肿瘤可能。2、中性粒细胞/淋巴细胞比例，有些肿瘤细胞会分泌粒细胞刺激因子，以促进血管新生和肿瘤生长，同时表现出中性粒细胞升高，若中性粒细胞显著升高，淋巴细胞显著降低，而没有感染证据时，要警惕血液系统肿瘤。

关于淋巴瘤的病理学诊断

病理科李霁教授

本患者经皮肺穿刺活检组织完整，细胞分散，易于观察，可见到弥漫分布的淋巴瘤细胞，细胞大，异型性明显，CD20(+)，EBER原位杂交（+），可归类为EBV阳性的大B细胞淋巴瘤。而追溯之前的支气管粘膜、TBLB，仅可见于灶性的淋巴细胞，且细胞高度挤压，虽也有EBER原位杂交灶性（+），对淋巴瘤有一定提示，但病理尚不足以诊断淋巴瘤。而TBNA活检，受穿刺针孔道粗细影响，多为细胞学检查，很少能见到组织学形态，在我院经验中经TBNA诊断淋巴瘤的阳性率极低。对于临床怀疑淋巴瘤的患者的活检，从病理科角度，希望标本较大，组织学形态相对完整，这样诊断阳性率相对更高，但从临床及安全角度，若仅可得小标本，尽量避免在支气管活检钳钳夹时过于用力，导致细胞挤压，影响观察，同时需要临床与病理科的充分沟通。

呼吸与危重症医学科王孟昭教授

从这个病人的诊治过程，我们能够得到很多宝贵的经验，对于诊断不明、短期经验性治疗无效的患者，无论是怀疑慢性感染性病变还是淋巴瘤等肿瘤性病变，病理对诊断和治疗有重要意义，应该更积极些，在保证病人安全的前提下，取多次活检，或者大标本活检，并与病理科充分沟通，以帮助患者早诊断，使病人多受益。与此同时，从临床出发的系统性诊断思路是整个诊断的基础，希望PCCM学员在临床实践中不断地学习、磨炼。

李亚坤

协和医院呼吸与危重症医学科 2019级PCCM学员，医学硕士，主治医师。

张婷

主治医师，医学博士，2010年毕业于北京协和医学院临床医学八年制。2010年进入北京协和医院内科工作，期间曾以访问学者身份赴美国加州大学旧金山分校进行交流学习。2014-2015年担任内科总住院医师，并荣获优秀内科总住院医师称号。2016年进入北京协和医院呼吸与危重症医学科。主攻方向：肺间质病变的诊治和研究。