治疗抗生素(治疗抗生素的合理使用原则)

导读

抗生素耐药问题在世界范围内令人担忧且日益严峻。仅有极少数新的抗生素进入研发，同时很多国家中，有些老的药物虽然属于基本药物，却由于缺乏利润或管理结构等其他原因，逐渐从市场上消失或暂时无法供应。

但是，哪些抗生素目前仍很有帮助而且永远也不会消失呢？我们相信，多粘菌素、磷霉素、氨基糖甙、万古霉素、利福平、苯唑西林、头孢唑啉、青霉素G及复方新诺明仍然是抗感染药物中的重要武器（如表1）。

表1 十种抗生素

*Iv 静脉注射；qd 每日1次；bid 每日2次；CI 连续滴注；IU 国际单位；qid 每日4次；MSSA 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌；MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；ESML 产广谱β内酰胺酶。

多粘菌素

与过去数十年相比，现在部分老的抗生素使用更加普遍，其中多粘菌素的回归令人印象深刻。既往文献显示，多粘菌素具有很强的肾毒性甚至神经毒性。然而，近期一系列的文献显示，多粘菌素在治疗多重耐药(MDR)和泛耐药(XDR)革兰阴性杆菌感染（包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌感染）方面获得了新生。

实际上，过去十年的临床观察研究显示，粘菌素和多粘菌素B的毒性作用较以前报道的更小。多粘菌素的临床应用仍然存在一些需要研究的问题，包括联合用药的需求和种类、适宜的剂量、减少耐药的方法，以及吸入多粘菌素的作用等。

磷霉素

一些国家批准的口服磷霉素用于非复杂性膀胱炎治疗。然而，日益严峻的抗菌药物耐药问题促进了磷霉素静脉剂型的临床应用与研究，尤其是治疗MDR肠杆菌属细菌感染。静脉磷霉素可用于治疗产超广谱ß内酰胺酶(ESBL)细菌导致的上尿路感染。另外，静脉磷霉素近期用于XDR肺炎克雷伯杆菌感染（包括败血症和肺炎）的联合治疗，以提高疗效并减少耐药的发生。

氨基糖甙类

近期，氨基糖甙类抗生素的临床应用也更加频繁，因为这类古老抗生素中的某些药物对目前某些MDR和XDR细菌仍保持活性。

阿米卡星和庆大霉素

最近，阿米卡星和庆大霉素用于难治性感染（包括XDR肺炎克雷伯菌感染）的联合治疗。随着对于氨基糖苷类抗生素药代动力学和药效学特性的深入了解，特别是有证据表明，每日一次的给药方式能够改善预后（提高疗效且降低毒性），因而临床医生再度谨慎考虑使用这类药物。

万古霉素

万古霉素成为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染（如菌血症、心内膜炎、脑膜炎，假体关节、皮肤软组织、血管内导管及移植物感染）的金标准已近60年。万古霉素也可可有效治疗肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和难辨梭状芽孢杆菌感染。

针对万古霉素的耐药菌已经出现，尤其是肠球菌（获得了可转移基因后）及以及MRSA。MRSA对万古霉素的耐药主要见于对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(VISA)（万古霉素MIC至少为4 mg/L），以及表现为异质性耐药的菌株（hVISA，万古霉素的MIC不超过2 mg/L）。

尽管出现了上述耐药菌株，临床上多数MRSA菌株仍对万古霉素敏感，治疗预后较好。而且，很多专家认为，口服万古霉素能够有效治疗难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎，从而稳固了万古霉素在未来抗感染方面的地位。

利福平

利福平已有近50年的历史，起初仅用于治疗结核。随后，利福平也成为治疗人工假体感染（由于对生物被膜的作用）、麻风病（Hansen病）、XDR革兰阴性杆菌感染的重要药物，并用于接触脑膜炎球菌感染患者后以及流感嗜血杆菌感染的预防。

利福平的主要局限性在于耐药性的迅速产生。为减少耐药性并增进疗效，利福平常与其他药物联合使用。利福平可与其他抗结核药联用，或与针对葡萄球菌和肠球菌感染的抗生素（包括万古霉素和达托霉素）联合使用以治疗生物被膜相关感染，或与其它抗革兰阴性菌抗生素（即粘菌素、碳青霉烯及舒巴坦）联用治疗XDR菌。鉴于生物被膜相关感染的重要性日益增加，利福平的应用很可能持续多年。

苯唑西林

尽管在过去数十年间MRSA的感染不断增加，但甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)仍然是菌血症、心内膜炎及其他感染的重要病原体。有关不同感染类型及菌血症来源的许多研究一致显示，在治疗MSSA菌血症时，与万古霉素相比，抗葡萄球菌ß内酰胺类抗生素（即苯唑西林、萘夫西林及头孢唑啉）能够更有效杀菌并清除菌血症，因而可改善相关的临床结果（包括生存率）。由于MSSA感染永远不会消失，因此，苯唑西林也将继续用于治疗MSSA感染。

青霉素

随着细菌耐药的发生，出现了许多新的抗生素，但是，青霉素G仍然是一种非常有效的抗生素。青霉素G仍然是治疗化脓性链球菌引起的严重感染（即蜂窝织炎、化脓性关节炎、盆腔感染及败血症）的首选，同时也用于治疗B组链球菌引起的所有类型的成人和儿童感染。

青霉素G的其他作用包括敏感的脑膜炎奈瑟菌及肺炎链球菌引起的脑脊膜炎，以及厌氧的链球菌引起的感染。同时，青霉素G是治疗梅毒不可替代的药物；对于各个阶段的梅毒患者，青霉素G均作为一线用药。迄今为止，苍白密螺旋体对青霉素G的耐药性并未增加，其体外药敏仍维持在不超过0.1 mg/L水平。

过去，青霉素G主要为肌肉注射，但更佳的给药方式为静脉注射，尤其是使用高剂量（至少2400万单位/天）治疗严重感染时。考虑多数对链球菌和密螺旋体的MIC较低，青霉素G仍将继续用于这类感染的治疗。

复方新诺明

复方新诺明费用低廉，毒性较小，同时具有口服和静脉制剂，且为杀菌剂，因此可用于很多病原体的治疗。在医疗资源匮乏的国家中，复方新诺明是非常有效的抗生素，广泛用于各种感染。

复方新诺明也可用于治疗各种院内感染，包括免疫功能抑制患者的肺囊虫肺炎和诺卡菌感染。而且，复方新诺明也可针对性治疗嗜麦芽窄食单胞菌、单核细胞增生性李斯特菌及MRSA感染。七项随机对照研究以及一些小样本回顾性和前瞻性研究显示，复方新诺明治疗MRSA皮肤和软组织感染、骨科植入物感染、骨髓炎及中耳炎时具有较好的临床疗效。

尽管复方新诺明治疗其他感染的疗效多数来自病例报告和系列病例研究，但是，综合上述数据表明，这种古老的抗生素在治疗耐药的超级细菌和其他新出现病原体方面很有潜力。

由于缺乏危重病患者使用不同剂量复方新诺明的临床试验数据，因此，临床医师在使用复方新诺明时并不清楚适宜的剂量。对于难治性感染患者，最佳剂量可能为静脉甲氧苄啶15 mg/kg/d，分2次使用。

参考文献：Bassetti M,Falagas ME,Kollef M.Ten old antibiotics that will never disappear.Intensive Care Med 2015;41(11):1950-3