一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年，第63届ASH年会将于12月11日~14日在线下及线上召开。美国的Uma Borate教授团队进行了一项FLT3突变型急性髓系白血病（AML）新型治疗方案的研究，并入选今年ASH年会的Poster部分，医脉通特别邀请中山大学附属第三医院血液科刘加军教授对此进行点评。

大约25%-30%的成人AML伴有FLT3突变。在内部串联重复（ITD）突变和酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变这两个主要类型中，FLT3-ITD与较差的临床结局有关。有研究发现米哚妥林（midostaurin）联合7+3诱导方案治疗FLT3-ITD或FLT3-TKD AML时，可以改善生存。此外，AML患者样本中CD33的表达增加也与FLT3-ITD+原始细胞有关。这表明在AML患者中联合靶向CD33和FLT3是一种新的治疗方法。因此，研究者进行了Gemtuzumab ozogamicin（GO；一种与卡奇霉素[Calicheamicin]耦联的人源化抗CD33单克隆抗体药物偶联物[ADC]）、米哚妥林和7+3方案（阿糖胞苷+柔红霉素）的联合疗法，用于治疗新诊断的FLT3突变型AML患者。

这项I期、开放标签、剂量探索的研究旨在确定GO、米哚妥林和7+3诱导方案联合治疗的最大耐受剂量，并评估这种联合方案的安全性和初步疗效。年龄>18岁、新诊断AML、适合7+3诱导治疗，并且通过二代测序（NGS）或PCR检测发现存在FLT3-ITD或FLT3-TKD突变的患者符合入组条件。

根据\"keyboard\"贝叶斯毒性概率区间设计，患者被分配到4个剂量水平，目标剂量限制性毒性（DLT）率为20%。非血液学DLT被定义为研究药物相关的≥3级毒性，但感染、肝酶升高（≤5天内消退）、消化道症状（≤3天）和电解质异常（≤1天）除外。血液学DLT为诱导周期开始后6周内的4级中性粒细胞减少或≥3级血小板减少，且没有AML。DLT评估期涵盖了诱导和（如果适用）再诱导周期。临床反应由2017年ELN标准评估。

治疗前后对AML原始细胞的CD33表达进行量化。完成1或2个诱导周期后，CR或CRi的患者可接受最多2个周期的巩固治疗，包括阿糖胞苷（HiDAC或MiDAC，取决于年龄<60岁）、米哚妥林和GO（第一周期第1天），或进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

计划招募的24例患者中，有8例已经入选。中位年龄为59岁（范围：35-72岁），患者均为白人且非西班牙裔。在筛选时，所有患者都有FLT3-ITD突变。骨髓原始细胞百分比中位数为64%（范围：17%-91%），大部分原始细胞表达CD33（中位数：96%，范围：80-100%，2名患者因近期入院而缺失数据）。

目前按剂量水平（DL）治疗的患者人数为：DL1（静脉注射GO 3mg/m2，第1天）3例，DL2（静脉注射GO 3mg/m2，第1和第4天）3例，DL3（静脉注射GO 3mg/m2，第1、4和7天）2例。以DL1或DL2治疗的6例患者中没有观察到DLT。同样，在DL3的2例患者中也没有观察到DLT。

最常见的“治疗期”不良事（TEAE）件包括3级发热性中性粒细胞减少症（75%）、3/4级粘膜炎（25%）、3级败血症（25%）和3级食管炎（12.5%）。1例患者发生了严重不良事件，即与GO相关的4级窦道阻塞综合征（发生在治疗的4个月左右，持续23天）。

研究治疗的中位持续时间为62天（范围：20-95天），停药原因包括疾病进展（2例）、没有依从性（1例）和进行allo-HSCT（5例）。总缓解率（ORR）和综合CR率均为75%（95% CI：34.9%-96.8%）。在最初的30天内没有发生与治疗相关的死亡。由于这项研究的早期性质，目前尚无生存结局和诱导后CD33表达数据。

对于新诊断的FLT3突变的AML患者，GO、米哚妥林和7+3联合方案进行诱导化疗/免疫治疗，产生了可观的反应，并且耐受性良好，至今没有出现DLT。更多的患者纳入和CD33表达的相关分析将进一步了解这种治疗方案对既往预后不佳患者群体的安全性和有效性。

FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）是受体酪氨酸激酶III类亚家族中的一员，FLT3突变是AML患者中最常见的基因突变之一，FLT3突变有两种类型：1）FLT3-ITD突变，发生于约30%的AML患者中；2）FLT3-TKD突变，发生于约7%的AML患者中。AML治疗后疾病缓解时间往往不能持久，而且传统治疗方法可能具有较高的毒性。近年来出现了一些有前景的新型疗法，除靶向治疗外，基于抗体的治疗，如抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞接合器（BiTE）等靶向免疫疗法也可以通过各种机制靶向白血病细胞。米哚妥林是一种口服多激酶抑制剂，2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了米哚妥林与化疗联合治疗伴FTL3突变的初治AML患者，其III期RATIFY研究中纳入717例FLT3突变的新诊断AML患者，研究结果显示，与安慰剂组相比，米哚妥林联合化疗组的总生存期（OS）明显获益（74.7个月 vs 25.6个月，单侧P=0.009）。

GO是一种与卡奇霉素耦联的人源化抗CD33单克隆ADC，是目前唯一被批准用于AML的抗体疗法，对于复发/难治性（R/R）以及部分初治AML患者，GO在诱导和巩固治疗阶段都取得良好疗效。多项研究显示GO作为单药治疗以及分次给药（3mg/m2或6mg/m2）联合治疗AML患者具有良好疗效。

对于新诊断的AML患者，今年ASH会议上公布的这项研究（摘要号1269）报道了GO、米哚妥林和7+3方案的联合疗法用于治疗新诊断的FLT3突变型AML患者。目前研究结果产生了可观的反应，并且耐受性良好，至今没有出现DLT。

但目前该研究入组患者病例数较少，患者均为白人且非西班牙裔，因此研究结果可能存在偏倚，未来仍需要纳入更多的患者数据和进一步CD33表达的相关分析，以确保GO、米哚妥林和7+3联合方案进行诱导化疗/免疫治疗的安全性有效性，也期待这种联合治疗方案未来有更出色的研究结果以惠及更多AML患者，也能给临床医生带来更多的治疗选择。

刘加军 教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属第三医院血液内科主任

欧洲肿瘤协会抗癌分会会员

中国免疫协会会员

广东省医疗行业协会常委

广东省血液学会会员等

主研方向：白血病细胞凋亡信号转导机制、造血干细胞移植、血液肿瘤的分子靶向治疗、基因治疗及新型抗肿瘤药物的机制研究等。

医疗专长：从事内科血液学临床医疗工作20多年。多年来从事白血病细胞凋亡信号转导机制及血液肿瘤的分子靶向治疗研究。对各种贫血、出血性疾病及血液肿瘤有熟练的诊治能力。诊疗疾病包括血液病造血干细胞移植、白血病化疗、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等恶性血液疾病的个体化治疗方案选择、各种原因不明的贫血、不明原因的长期发热以及淋巴结肿大的鉴别诊断和治疗等。

参考来源：Uma Borate, et al. 2021 ASH.Abstract #1269.