晚期甲状腺癌治疗方法(甲状腺癌晚期的治疗方法)

甲状腺癌是一种常见的内分泌恶性肿瘤。尽管甲状腺癌总体预后良好，但 15%～20% 的分化型甲状腺癌（DTC）和大多数间变性病变仍然对包括放射性碘（RAI）治疗在内的标准治疗疗效不佳。此外，约 30% 的甲状腺髓样癌（MTC）术后表现出耐药性。

近年来疾病特异性分子靶向治疗迅速进展，靶向药物索拉非尼和乐伐替尼开始用于 RAI 治疗后复发的 DTC，而凡德他尼和卡博替尼用于治疗 MTC。这些靶向药物通过阻断甲状腺癌相关的 MAPK 通路发挥作用。

尽管这些药物可以用于治疗难治性甲状腺癌，但其有效性仍然有限。这是因为肿瘤细胞可以激活药物未阻断的其他通路或促进酪氨酸激酶受体（TKR）的过表达来继续增殖。因此，探究新的晚期甲状腺癌治疗方法仍然任重而道远。

来自哈佛医学院马萨诸塞州医院的 George E. Naoum 等人就甲状腺癌针对靶向药物治疗肿瘤的分子逃逸机制进行简要综述，并于 2018 年 2 月将结果发表在著名杂志 Molecular Cancer 上。

此外，综述也强调了 MAPK 途径外的其他治疗选择，包括 PI3K、ALK 易位和 Her2/3 受体等途径，并讨论了靶向治疗在恢复甲状腺肿瘤对 RAI 治疗敏感性中的应用。综上所述，免疫治疗是晚期甲状腺肿瘤的重要潜在替代治疗。

近来，许多科学研究发现与甲状腺癌疗效不佳相关的分子通路，并由此发现针对 MAPK 通路的激酶抑制药物（MKIs）有一定临床获益，但是该药的内在抵抗机制以及药物本身的副作用制约了其临床获益，因此新的治疗手段亟待出现。

MKIs在晚期甲状腺癌中的作用

MAPK 通路是肿瘤中最广泛研究的通路之一 [1]。随着不同激酶受体（TKR）的激活，该通路的下游瀑布式级联反应会导致肿瘤增殖、分化和存活 [2]。在 PTC 中，与 MAPK 相关的两大突变是 BRAFV600E 和 RAS。PI3K 和其他一些突变也被报道与 PTC 相关（表 1）。目前食品药品监督管理局（FDA）已经批准了 4 中 MKIs，包括用于治疗晚期、复发和 RAI 治疗后复发的索拉非尼和乐伐替尼和用于 MTC 治疗的凡德他尼和卡博替尼。其他一些针对 MAPK 通路的 MKIs 药物也在研发中（表 2）。

表1. PTC相关基因突变

表2. 针对MAPK通路的MKIs药物（研发中）

MAPK和PI3K通路交叉

和肿瘤逃逸机制

常见的 MKI 药物的肿瘤逃逸机制包括诱导其他信号通路或者上调肿瘤细胞表面的 TKR 受体表达（图 1）[3]。MAPK 和 PI3K-AKT 通路是重叠的，上调任何一个通路均会导致肿瘤细胞生存和增殖。PTC 的重要始动因子 RAS 和 RET/PTC 基因是 MAPK 通路的重要组成成分（图 1）。近期研究表明，MKI 药物存在其他肿瘤逃逸机制（如 TKRs、Her2/3 受体、ALK 重排等），它们通过激活作用于 RAF 的 MEK 来实现对 MKIs 药物的肿瘤逃逸（图 1）。实现肿瘤逃逸的上游通路包括靶向 ERBB-Her2/3 和 ALK 易位，而下游通路包括靶向 mTOR 和 MEK [4]。

图1.甲状腺癌的主要信号通路和相关抑制剂

不同方法（包括MKIs）

实现碘再敏化

RAI 广泛应用于治疗甲状腺癌，但 SLC5A5 基因（或 NIS 基因）的下调会导致 RAI 抵抗。一种新的治疗方法旨在诱导 NIS 基因的再表达，使这些细胞再次分化进而可以被 RAI 治疗。研究发现，类视黄醇（维生素 A 衍生维甲酸）能够诱导甲状腺癌细胞的再分化、上调 NIS 表达、增加甲状腺球蛋白（Tg）水平，进而实现 RAI 再敏感化 [5]。PAX-8PPARγ激动剂罗格列酮也被发现与增加 131I 的摄入相关。近来还有研究发现 MAPK 通路抑制剂还可以实现 RAI 的再敏感化，比如 Selumetinib (MEK 抑制剂) 和 Dabrafenib (BRAF 抑制剂应用于 PTC 中)。

甲状腺癌的免疫治疗

在晚期滤泡状癌和 MTC 中开展免疫治疗的临床前研究正进行得如火如荼，虽然临床研究相较 MKIs 的基础研究尚不够成熟，但是许多进行中的临床试验具有很大的临床前景。

甲状腺癌的相关的免疫系统改变

肿瘤的免疫监视分为 3 个阶段：清除、共处和逃逸。在清除阶段，免疫系统识别和清除肿瘤细胞。在共处阶段，肿瘤细胞的变化增多以躲避免疫系统的监视功能 (图 2) 。在逃逸阶段，这些异变和进化的肿瘤细胞能够最终逃脱免疫系统的侦查，导致肿瘤生长和疾病产生（图 3）[6]。

图2.肿瘤免疫监视的共处阶段

图3.肿瘤免疫监视的逃逸阶段

甲状腺癌的免疫治疗策略

许多肿瘤的临床试验通过免疫调节的方式恢复不同免疫细胞对新生肿瘤细胞的清除功能，在肺癌、黑色素瘤和结肠癌中已初见成效。目前在甲状腺癌中也有很多相关研究，包括抑制肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）重组、识别肿瘤相关抗原和肿瘤新抗原进而研发预防肿瘤的疫苗、阻断和抑制免疫检查点（图 4）、恢复 TAM 的肿瘤吞噬能力和加强肿瘤抗原提呈功能。

图4.免疫检查点

MKIs和免疫治疗

近来研究表明，免疫调节中的激酶抑制剂可以联合使用用于治疗晚期甲状腺癌。

基础和临床研究的未来方向

结合目前的基础和临床研究，入组传统治疗失败的不同潜在分子机制的甲状腺癌患者对协助判断最佳治疗方案大有裨益。关于难治性甲状腺癌的探究领域很多，尚待研究者的进一步挖掘。

晚期甲状腺癌仍然没有足够的治疗方式，但该领域的短期和长期前景是值得期待的。随着对晚期甲状腺癌患者疾病分子潜在机制的进一步研究和深入理解，越来越有可能提供个性化的、具有针对性的治疗。免疫治疗的时代已经来临，大量针对晚期甲状腺癌的关键通路和逃逸机制的 MKIs 正在进行越来越多的深入研究，我们有理由相信新的治疗方法会很快出现，改善甲状腺癌患者的长期生存。

昆明中研甲状腺医院提醒：

甲状腺癌是一种常见的恶性肿瘤，监管总体预后较好，但 15%～20%DTC 疗效不佳。

MKIs 通过阻断 MAPK 发挥作用，其中 FDA 批准的有 4 个。其中，索拉非尼和乐伐替尼用于治疗 RAI 治疗后复发的 DTC，而凡德他尼和卡博替尼用于治疗 MTC。

MKIs 的有效性受限制，因为肿瘤细胞激活 MKIs 未阻断的其他通路或 TKR 的过表达来增殖。

除 MAPK 通路外存在其他可靶向治疗的通路，包括 PI3K、ALK 易位和 Her2/3 受体等通路。

靶向药物对恢复甲状腺肿瘤对 RAI 治疗敏感性有益。