肠道菌群紊乱引起肠道氧化应激(肠道菌群 氧化应激)10 月 13 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：定植抵抗，共生菌-致病菌互作，免疫性糖尿病，肠黏膜损伤，阿尔茨海默病，维生素B12。
Cell子刊：大肠杆菌能否抵抗病菌入侵？肠道菌群背景是关键Cell Host and Microbe——[21.023]
① 对比定植不同合成菌落的2种悉生小鼠模型（OMM12、ASF）发现，大肠杆菌Mt1B1可抵抗鼠伤寒沙门氏菌（S.Tm）感染，但其抵抗能力依菌群背景而异；② 这种差异与大肠杆菌在不同菌群背景下消耗不同的碳源有关；③ 在易感S.Tm的ASF小鼠菌群背景下，大肠杆菌利用多样化的碳源，无法阻止S.Tm入侵；④ 而在OMM12小鼠中，土著菌群能有效消耗游离糖（特别是其中的2株毛螺菌科细菌），此时大肠杆菌会与S.Tm竞争碳源半乳糖醇，从而发挥定植抵抗作用。
【主编评语】
肠道菌群可对病原体发挥定植抵抗作用，这种作用的强弱取决于菌群自身的组成。Cell Host and Microbe近期发表的一项研究表明，大肠杆菌在特定的菌群背景下，能发挥对沙门氏菌的定植抵抗作用。该研究显示，当宿主原有的肠道菌群能有效地从肠道中清除游离糖时，大肠杆菌会与沙门氏菌竞争碳源半乳糖醇，从而阻止沙门氏菌侵占生态位。（@mildbreeze）
【原文信息】
E. coli enhance colonization resistance against Salmonella Typhimurium by competing for galactitol, a context-dependent limiting carbon source
2021-10-04, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.004
Cell子刊：产酸克雷伯菌抵抗多重耐药肺炎克雷伯菌定植Cell Host and Microbe——[21.023]
① 收集健康成人和儿童的粪便，接种多重耐药的肺炎克雷伯菌（Kp）进行体外培养，发现菌群对Kp的定植抗性存在明显的个体差异；② 从抵抗Kp的粪便中分离出多个产酸克雷伯菌（Ko）菌株，并在小鼠模型中验证了这些菌对Kp的定植抵抗作用；③ 机制上，Ko与Kp直接竞争特定碳源（包括多种β-葡萄糖苷），参与代谢β-葡萄糖苷的casA介导了Ko对Kp的抵抗作用；④ 此外，Ko需要与其他共生菌合作，进一步限制肠道内的碳源，从而建立对Kp的有效抵抗。
【主编评语】
多重耐药（MDR）细菌的肠道定植增加了易感个体的血液感染风险。Cell Host and Microbe发表的这项研究，鉴定出能保护宿主抵抗MDR肺炎克雷伯菌定植的肠道共生菌——产酸克雷伯菌，或能作为下一代益生菌用于清除MDR细菌，并揭示了其发挥定植抵抗作用的机制。（@mildbreeze）
【原文信息】
Klebsiella oxytoca causes colonization resistance against multidrug-resistant K. pneumoniae in the gut via cooperative carbohydrate competition
2021-10-04, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.003
Cell子刊：共生菌塑造肠道环境，影响致病菌感染Cell Host and Microbe——[21.023]
① 在单菌定植的悉生小鼠模型中进行艰难梭菌（Cd）感染，发现不同共生细菌可对感染结果造成很大影响；② 其中，发酵氨基酸的双发酵副梭菌（Pb）能减轻病情、提高生存，而产丁酸的撒丁岛梭菌（Cs）起相反作用；③ 机制上，这2种菌对感染前的肠道营养环境有不同影响（如Pb会消耗Cd所需的鸟氨酸等营养，而Cs为Cd提供含胺碳源），从而差异性调节Cd的代谢、基因调控网络和毒素生成；④ 口服Pb能救治常规SPF小鼠免于致命的Cd感染，表明其有治疗潜力。
【主编评语】
肠道共生菌与致病菌间存在复杂的互作关系，Cell Host and Microbe发表的这项研究，采用多组学的系统生物学方法，在艰难梭菌感染小鼠模型中，探索了不同的梭菌属细菌（ Paraclostridium bifermentans 和 Clostridium sardiniense ）如何调控致病菌定植、生长和毒力从而影响宿主生存。这些发现为研发抗艰难梭菌的细菌疗法带来启示。（@mildbreeze）
【原文信息】
In vivo commensal control of Clostridioides difficile virulence
2021-10-11, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.007
Nature子刊：共生菌抵抗霍乱弧菌定植有何高招？Nature Communications——[14.919]
① 霍乱弧菌（Vc）通过其VI型分泌系统（T6SS）杀死肠道共生细菌，以在宿主肠道中定植；② 但体外研究发现，人体的多个共生肠杆菌科菌株（如一些阴沟肠杆菌和克雷伯菌）可通过不依赖于免疫蛋白的机制来抵抗Vc的T6SS侵犯；③ 多个阴沟肠杆菌菌株有更厉害的T6SS（T6SS-1），从而在与Vc等致病菌的竞争中胜出；④ 多个克雷伯菌菌株通过覆盖于其表面的特定荚膜多糖形成“盔甲”，来抵抗Vc的T6SS攻击。
【主编评语】
致病菌能通过杀死共生菌来促进自身的定植，但很多共生菌也不会坐以待毙。Nature Communications近期发表的这项研究，揭示了肠道的共生肠杆菌科细菌如何各显神通抵抗霍乱弧菌的入侵。（@mildbreeze）
【原文信息】
Human commensal gut Proteobacteria withstand type VI secretion attacks through immunity protein-independent mechanisms
2021-10-01, doi: 10.1038/s41467-021-26041-0
特定共生菌可抵抗近缘致病菌在肠内定植mBio——[7.867]
① 用耐卡那霉素的鼠柠檬酸杆菌（Cr）感染C3H小鼠，在感染峰值期用卡那霉素治疗会导致Cr移位至盲肠；② 终止治疗后，65%的小鼠出现抗生素诱导的Cr共生化现象（Cr在盲肠稳定定植+被宿主耐受），但共生化的Cr仍能感染其他小鼠，提示这种共生化是暂时性的；③ 其余35%的小鼠可清除Cr在肠道中的定植；④ 从后者中鉴定出无丙二酸柠檬酸杆菌，该菌可通过接触依赖的方式抑制Cr生长并抵抗其定植；⑤ 因此，特定共生菌可对其近缘致病种发挥定植抵抗作用。
【主编评语】
mBio近期发表的研究，在小鼠中揭示了一种抗生素诱导的致病菌共生化现象，并发现致病菌鼠柠檬酸杆菌的“亲戚”无丙二酸柠檬酸杆菌能发挥对前者的定植抵抗作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Citrobacter amalonaticus Inhibits the Growth of Citrobacter rodentium in the Gut Lumen
2021-10-05, doi: 10.1128/mBio.02410-21
国内团队：成人隐匿性免疫性糖尿病的肠道菌群和代谢谱特征Diabetes Care——[19.112]
① 纳入30例成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）、31例经典1型糖尿病（T1D）、30例2型糖尿病患者和29例健康人，分析菌群和代谢物；② LADA组的肠道菌群及其代谢物的结构和组成与其他组明显不同，其产SCFA菌丰度最低，且菌群结构与自身免疫抗体GAD阳性的T1D患者更相似；③ 7个血清代谢物模块和8个粪便代谢物模块在LADA组和其他组之间存在差异，与自身抗体水平、HbA1c、胰岛功能或炎症因子等相关；④ 肠道菌群和代谢物可能参与LADA的发生发展。
【主编评语】
成人隐匿性免疫性糖尿病（LADA）是一种自身免疫性疾病，其临床和代谢特征与经典1型和2型糖尿病均有相似之处，被认为是处于T1DM 和T2DM之间的“灰色地带”。肠道菌群与经典1型和2型糖尿病的密切关系已有很多报道，但肠道菌群与LADA关系目前尚不清楚。河南省人民医院袁慧娟作为通讯作者、河南省人民医院方圆圆等与上海交通大学张晨虹作为共同第一作者，在Diabetes Care发表研究，对年龄和性别匹配的LADA患者、经典1型和2型糖尿病患者及健康人进行了比较分析，揭示了LADA患者的肠道菌群以及粪便和血清代谢物的特征。该研究表明，肠道菌群和代谢物可能参与LADA的发生发展，未来应探索调节肠道菌群及相关代谢物是否可以影响LADA，以寻求新的治疗方法。（@mildbreeze）
【原文信息】
Characteristics of the Gut Microbiota and Metabolism in Patients With Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case-Control Study
2021-10-07, doi: 10.2337/dc20-2975
毛胜勇等：绵羊研究揭示高谷物或损伤肠道黏膜？mSystems——[6.496]
① 通过不同时间点采样，研究高谷物（HG）饲喂对绵羊盲肠微生物组、代谢及上皮细胞基因表达的改变；② 发现HG改变盲肠发酵，包括pH值降低、乙酸和丁酸盐浓度增加；③ 相应的微生物组改变以产乙酸菌如布劳特氏菌属、艾克曼氏菌以及产丁酸菌如厌氧棒状菌等为主；④ HG饲喂相关的核心菌群逐渐适应肠道，但具体的细菌种属和其基因组水平随时间变化；⑤ 关联分析表明HG饲喂或促进丙酮酸转化为乙酰辅A的催化以及尿素水解成氨，引发黏膜炎症反应。
【主编评语】
作为反刍动物胃肠道附加的发酵场所，盲肠通常缺乏缓冲能力且上皮结构相对单薄。相关的微生物与上皮功能互作的研究不多。南京农业大学毛胜勇及团队近期在mSystem上对此进行了阐述，并提供了新见解。（@好雨）
【原文信息】
Metagenomic Sequencing Reveals that High-Grain Feeding Alters the Composition and Metabolism of Cecal Microbiota and Induces Cecal Mucosal Injury in Sheep
2021-10-05, doi: 10.1128/mSystems.00915-21
国内团队：口服白藜芦醇-硒-肽纳米复合物或可改善阿尔兹海默症ACS Applied Materials & Interfaces——[9.229]
① 制备白藜芦醇-硒-肽纳米复合材料（ TGN-Res@SeNPs)，提高Res生物利用度，并能透过BBB；② TGN-Res@SeNPs可减少用氯化铝和 D-半乳糖诱导的 AD 模型小鼠的Aβ聚集，有效抑制海马Aβ沉积；③ 口服TGN-Res@SeNPs，减少 Aβ 诱导的活性氧并增加 PC12 细胞和体内抗氧化酶的活性；④ TGN-Res@SeNPs在 BV-2 细胞和体内通过NF-κB/MAPK/Akt信号通路下调 Aβ 诱导的神经炎症；⑤ 口服TGN-Res@SeNPs缓解肠道菌群紊乱，尤其是氧化应激和炎症相关细菌。
【主编评语】
阿尔茨海默病（AD）是一种与β样淀粉（aβ）沉积相关的神经退行性疾病，产生神经毒性（氧化应激和神经炎症）和肠道菌群失衡。江西农业大学的郑国栋和福州大学的杨丽聪合作在ACS Applied Materials & Interfaces上发表文章，成功制备白藜芦醇-硒-肽纳米复合材料（ TGN-Res@SeNPs)，提高Res生物利用度，减少AD小鼠的Aβ沉积及相关氧化应激和神经炎症，同时调节肠道菌群。TGN-Res@SeNPs或提供了一种治疗AD的潜在策略。（@爱的抉择）
【原文信息】
Oral Administration of Resveratrol-Selenium-Peptide Nanocomposites Alleviates Alzheimer's Disease-like Pathogenesis by Inhibiting Aβ Aggregation and Regulating Gut Microbiota
2021-09-27, doi: 10.1021/acsami.1c14818
Cell子刊：补充维生素B12或可防治阿尔兹海默症？Cell Reports——[9.423]
① 在β-淀粉样蛋白（Aβ）转基因秀丽隐杆线虫中，补充饮食中的维生素B12可抑制Aβ累积导致的蛋白毒性；② 具体上，维生素B12可增加Aβ转基因线虫的ATP水平、减少线粒体片段化、降低氧化应激，以缓解Aβ诱导的瘫痪及能量缺失，且不影响Aβ的累积；③ 成年时期补充维生素B12，对生命后期的Aβ诱导的蛋白毒性也有保护性作用；④ 机制上，维生素B12可作为甲硫氨酸合成酶的辅因子，通过影响甲硫氨酸/S-腺苷甲硫氨酸循环以发挥保护性作用。
【主编评语】
调节饮食可能减缓阿尔兹海默症（AD）的发生与发展。Cell Reports上发表的一项最新研究发现，在β-淀粉样蛋白累积的线虫模型中，补充维生素B12可通过促进甲硫氨酸的合成，以影响甲硫氨酸/S-腺苷甲硫氨酸循环，以抑制β-淀粉样蛋白诱导的蛋白毒性，从而缓解瘫痪及能量缺失。（@szx）
【原文信息】
Vitamin B impacts amyloid beta-induced proteotoxicity by regulating the methionine/S-adenosylmethionine cycle
2021-09-28, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109753
感谢本期日报的创作者：徐硕，mildbreeze，好雨，吴芹，嵇屿峖
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