随着外科和麻醉技术的发展以及人口的老龄化，外科手术中老年患者所占的比例越来越大。术后认知功能障碍（POCD）是老年患者麻醉和手术后的常见并发症，表现为患者术后出现的记忆能力下降、注意力不集中等认知功能改变，严重者甚至出现人格改变和（或）社会行为能力下降。POCD 常发生于术后数周或数月，少数患者可持续更长的时间。在大、中型非心脏手术中，65岁以上患者POCD的发生率高达40%，而在心脏手术中，该比例可高达60%。POCD可严重影响患者术后生活质量、增加医疗相关费用、延长平均住院日等，长时间的存在POCD的患者增加社会负担，甚至可能增加术后 1 年病死率等。目前,POCD 已受到医疗界的广泛重视，但对于POCD的发生机制、诊断尚没有统一的标准，因此其预防和治疗手段尚处于探索阶段。

一、

POCD的定义和诊断

1、定义POCD亦称认知功能衰退、认知功能缺损或认知残疾，是一种持续的认知功能紊乱状态，指麻醉手术后患者出现思维力、定向力、记忆力和专注力的障碍，社会活动能力降低的一种持续性并发症。美国精神病学会的《精神疾病诊断与统计手册（第 4 版）》（DSM-4）将认知障碍依据程度轻重进行分级，POCD属于轻度认知障碍（MCI），其特征是：不属于谵妄、痴呆和记忆功能障碍等的认知功能障碍，且是通过一般的医疗手段处理造成的。因而，POCD的诊断是一种排除谵妄、痴呆和记忆功能障碍等的排除性诊断。

2、诊断

(1) 神经心理学方法：POCD 的诊断需要经过神经心理学测试，评估脑功能的各个方面，如解决问题的能力、信息加工的速度、灵活性和记忆力等。目前应用最多的测试是韦氏记忆量表和简易精神状态量表（MMSE），也有研究者选用瑞文测验、明尼苏达多项人格调查表（MMPI）、津医精神运动量表（JPB）等。合适的测试量表应具有高敏感性的特点， 能准确反映药物、年龄和手术等因素对脑功能的影响。然而目前并没有明确的、国际公认的测试量表来确诊 POCD。但单用一种测试敏感性较差，而使用一组神经心理测试可以提高测试的敏感性。

(2) 神经电生理检查： 检测脑电活动是诊断POCD 的重要手段。事件相关电位（ERP）的 P3 又称为 P300，其潜伏期时间及波幅可作为评估脑外伤患者大脑认知功能变化及治疗效果的客观指标。有的研究显示P300 有助于发现早期的POCD。其他的脑电活动监测包括脑电图（EEG）和诱发电位（EP） 等。EEG 与 EP 结合可提供脑功能状态更精确的信息。

(3) 正电子发射断层扫描：可以直观地观察人脑血流灌注情况与细胞活性。较其他影像学技术更能反映微血管中微血栓发生的情况。

(4)经颅多普勒超声成像技术：经颅多普勒超声成像技术通过测定大脑中动脉血流速度可直接对脑灌流进行定量评估，是持续评价脑血流动力学的有效方法。

二、

POCD的危险因素

影响POCD的危险因素有很多，包括高龄、手术类型、麻醉和血压等因素，但仍需进一步分析。

1、高龄高龄是POCD的主要危险因素之一。高龄患者自身调节功能受损，身体和心理功能有所减退，对麻醉和手术等事件的应激能力也有所下降。高龄同时伴随着药代动力学和药效学的变化、肾和肝清除能力下降、药物清除半衰期延长和药物敏感性的改变。此外，老年人常合并多种基础疾病或损害，如心血管疾病、糖尿病和肝肾功能不全等，这些因素均增加了围术期POCD的风险。在非心脏手术老年患者中，60—69 岁的患者术后POCD的发生率约为7%，而69 岁以上患者术后POCD的发生率为14%，表明年龄越大，POCD的发生率也越高。

2、手术类型一般来说，腹部手术、胸外科手术和血管外科手术等大型、侵入性手术，比小型和简单型手术具有更大的风险。接受小型手术患者术后7d和30d的POCD发生率分别为6.8%和6.6%，而接受大型手术患者术后7d和30d的POCD发生率分别为25.8%和9.9%。此外，心脏手术也是POCD发病率较高的手术类型。接受心肺转流术的患者7d内POCD的发生率为42%，显著高于接受全髋关节置换术的患者，后者的POCD发病率仅为17%。心肺转流术中的微栓塞事件可能是心脏疾病患者POCD的高发生率的主要原因，这些微栓塞事件可能通过诱导局灶性脑梗死导致POCD的发生。此外，脂肪栓子也被认为是导致POCD的重要因素之一。

3、麻醉药物如今手术可选麻醉药物层出不穷，这些麻醉药物对POCD的发生是否存在影响则需要一一验证。考虑到不使用麻醉药物进行手术是不符合伦理的，因此单一研究麻醉药物对POCD的影响比较困难。在老年患者非心脏手术中，丙泊酚与七氟烷麻醉相比较，其早期POCD发生率无明显差异；但当与异氟醚相比较时，丙泊酚麻醉患者的早期POCD发生率较低。然而，在另一些较大型的研究中，麻醉药物的选择对POCD的结果没有影响。七氟烷和地氟烷麻醉患者的POCD发生率无明显差异，但接受地氟烷麻醉的患者清醒更快，患者满意度更高。此外，与地氟烷或七氟烷相比，使用异氟烷可改善心脏手术后的神经认知功能。与异丙酚静脉麻醉相比，七氟烷吸入麻醉在心脏手术后1周内的认知有所提高。此外，右美托咪定可降低POCD的发生率，改善术后简易智力状态检查量表（MMSE）评分。总体来讲，现有的证据认为在POCD风险方面不同的麻醉药物之间没有差别，亦很难明确选择某种药物对认知功能的改善更佳。

4、麻醉方式尽管已经提出了脑细胞毒性这一概念，但是没有令人信服的证据支持全身麻醉对长期认知功能有不利影响这一结论。在438例 60 岁以上的非心脏手术患者，随机采用局部麻醉或全身麻醉，观察不同麻醉方式对患者术后1 周和3个月认知功能的影响。结果发现区域麻醉可以减少术后1周认知功能障碍的发生率。国内一项研究探讨了不同麻醉方式对老年骨科患者术后认知功能的影响。结果表明，不同时间点两组动脉血压、心率无显著差异，麻醉后24h硬膜外组简易精神状态量表（MMS）评分显著高于全麻组，两组患者麻醉恢复时间不存在显著差异，麻醉后6h和麻醉后12h全麻组发生POCD的比例显著高于硬膜外组。大量的临床资料显示，麻醉方式不同者发生POCD的概率有较大差距。因此，未来的研究应关注于全身麻醉与POCD风险之间是否存在某种关系，以及患者的某些亚组（如老年患者、脑血管疾病患者或认知储备较少者）是否为全身麻醉或局部麻醉后POCD发生的高危因素。

5、术中低血压老年人心脑血管容易发生硬化和狭窄，高血压和低血压都可能导致神经系统的损害。虽然清醒患者的正常血压大约为120/80mmHg，但在外科手术中由于外科医师的要求，患者术前常禁食禁饮，加上麻醉药物的作用，术中患者的血压常低于此水平。由于大脑在麻醉过程中有较低的代谢需求，但是，低血压可能不利于血栓的清除，且影响脑血流的自动调节。低血压和低灌注会导致海马、前脑室白质及基底神经节损害，而这也是老年人发生POCD 的主要原因之一。当血压低于脑的自主调节范围时，会发生脑灌注减少，大脑皮层血流量降低，可致脑功能抑制，使皮层对信息的认识、加工、整合等过程发生障碍，导致认识反应和处理能力降低即认知功能的下降。在冠状动脉旁路移植术中，与术中平均动脉压为80～90mmHg 的患者比较，术中平均动脉压为60~70mmHg 的患者术后2d 认知功能下降的比例更大，但2 组患者脑氧饱和度相似。另一项随机对照试验发现，术中平均血压为79mmHg 组和平均血压为89mmHg 组之间的认知功能无明显差异。总之，当前研究表明，在手术期间维持一个相对较高的平均动脉压对于保证大脑的灌注是很必要的。

6、其他因素酗酒也是POCD的危险因素之一。有酗酒史的老年患者对比其他患者更容易出现术后认知功能的减退。酗酒者与无酗酒者的心脏手术患者相比，术后认知功能出现显著的减退，表明酗酒能够增加POCD的发生率和易感性。睡眠对于许多疾病的恢复以及中枢神经系统和免疫系统正常功能的维持很重要，尤其是学习和记忆的巩固。如果出现睡眠剥夺，可导致认知损害。研究表明，适量应用褪黑素使患者在术前保持良好的睡眠，也会对POCD的发生起到预防作用。此外，有研究认为，脑代谢水平也对POCD有影响，脑氧化代谢物质供应水平下降会导致POCD的发生。还有研究显示，海马作为脑记忆功能的重要区域，海马神经元的损伤也可能是 POCD 发生的重要原因。POCD 的其他危险因素还包括脑血管意外史、术前已有轻微的认知功能损害、感染、二次手术和教育水平低等。

三、

POCD的发病机制

目前 POCD 的发病机制尚不清楚，主流的学说包括炎症反应、中枢胆碱能系统功能降低、突触功能障碍、蛋白功能异常等。

1、炎症反应越来越多的研究表明，中枢神经系统炎症可能是POCD的始动环节。炎症反应的增强，特别是中枢神经系统炎症反应增强可以作为POCD发生率的预测因素。啮齿类动物术后海马炎性因子释放增加和小胶质细胞的激活与术后空间学习能力和记忆能力的损害密切有关，炎性因子拮抗剂能够改善POCD的发生。此外，不论是单纯麻醉还是麻醉合并手术，均能引发体内的炎症反应，增加大脑内炎性因子和炎症细胞水平，特别是海马部位炎症反应水平的增高导致神经炎症，增加POCD发生的风险。海马内由白细胞介素-1β（IL-1β）介导的炎症过程与POCD的发生有关，通过敲除IL-1β基因和使用IL-1β受体拮抗剂，可显著减轻小鼠神经炎症和POCD的症状。在异氟烷麻醉的老年小鼠，其海马IL-1β的表达水平增加，同时出现认知功能障碍。除了IL-1β，肿瘤坏死因子-α（TNF-α也与POCD的发生相关。临床研究发现， 接受异氟醚麻醉手术的老年患者POCD发生率显著高于丙泊酚组老年患者，异氟醚组老年患者血浆TNF-α水平也明显高于丙泊酚组。这些研究提示，炎症反应在POCD发生中可能起到重要作用。

2、蛋白功能异常近年来，诸多研究都认为阿尔茨海默病和POCD的发病机制以及临床表现都存在相似之处，在对于POCD的机制研究中也发现阿尔茨海默病的特征性病理改变，即β淀粉样蛋白（Aβ）沉积及Tau蛋白磷酸化。POCD患者血清Aβ水平明显高于对照组患者。此外，接受异氟烷麻醉的患者在术后24h内脑脊液中Aβ水平明显升高， 地氟烷麻醉的患者在术后2h内脑脊液中Aβ水平也显著升高。Tau蛋白能够维持微管的稳定性，过度磷酸化的Tau蛋白能降低自身与微管蛋白的结合能力，促使正常微管解聚，最终导致神经元变性。Tau蛋白的磷酸化介导长时程突触抑制，并快速引起长时程突触增强和记忆的损害，甚至能够通过突触功能障碍和神经元缺失导致认知功能损害。因此，Tau蛋白磷酸化可能是异氟烷引起神经炎症的下游靶点，通过抑制Tau蛋白磷酸化过程中的特异性信号通路，或许能够有效治疗POCD和其他相关的神经退行性疾病。

3、中枢胆碱能系统功能降低中枢胆碱能系统在学习、情感记忆、注意力等认知功能调节中起关键作用。研究表明，胆碱能系统的功能障碍与年龄以及神经退行性疾病引发的认知功能减退有关。此外，使用麻醉药对其烟碱乙酰胆碱受体功能造成很大影响。麻醉药物对胆碱能系统有重要影响：一方面其可以通过剂量依赖的方式直接作用于中枢胆碱能系统，导致海马内乙酰胆碱转移酶的表达降低，从而抑制乙酰胆碱的合成；另一方面是增加脑内 Aβ 蛋白的沉积，产生神经毒性反应。长期灌注Aβ 蛋白的小鼠出现学习和记忆功能的损害，而 Aβ 蛋白除了具有神经毒性外，还可抑制多种胆碱能作用。对于老年小鼠体内已有认知功能损害的，胆碱能神经元对 Aβ 蛋白抑制海马释放乙酰胆碱的作用更敏感。

4、突触功能障碍谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，其能够与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）结合，将突触前电信号转变成突触后神经元内的钙离子信号，通过启动一系列生化级联反应，导致突触的可塑性变化。根据突触功能可塑性变化的性质不同，可分为长时程增强和长时程抑制。它们均能选择性地修饰行使功能的突触，增强或减弱突触间的连接，因此能贮存大量信息，被认为是学习和记忆的重要神经基础。其中，长时程增强是海马学习和记忆形成的机制。此外，认知功能降低与突触的损失和功能障碍相关。异氟烷能够通过增加γ氨基丁酸（GABA）能神经递质的传递， 引起NMDAR和γ氨基丁酸受体（GABAR）改变， 并在NMDAR上拮抗谷氨酸盐，从而直接抑制长时程增强，导致学习和记忆功能受损。

5、应激反应患者在术中可能会出现缺氧、脑皮质低灌注、皮质功能受损等情况，在受到这些刺激后神经系统会进行应激反应，神经系统可能会出现紊乱。应激反应是机体因外来刺激导致内环境改变，包含肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和其他激素的变化及由此出现的代谢改变。血浆中肾上腺皮质激素经长期应激水平会升高，激活海马内的激素受体后诱导谷氨酸能活性改变和树突状重组，损害海马神经元，导致 POCD 的发生。

四、

POCD的防治措施

1、 麻醉药物的选择

（1）减少术中吸入麻醉药的应用：吸入麻醉药因其吸入和消除都在肺部，可通过调节浓度来控制麻醉深度而广泛应用于临床麻醉。给老年大鼠吸入1.5最低肺泡气有效浓度（MAC）地氟醚后1 周，其在水迷宫中寻找平台和游泳的速度明显降低，而1.0 MAC 浓度不影响其表现，这种认知功能损伤在4 ～12周恢复。而对吸入异氟醚行牙科手术的小儿进行研究调查发现，小儿反应速度、记忆力等认知功能出现短暂的损害，但基本在24h内可恢复。尽管吸入麻醉药对术后认知功能的影响尚存在争议，但大多数临床实践发现手术过程中减少吸入麻醉药的应用是预防POCD发生的有效方法。

（2）丙泊酚应用降低POCD发生：丙泊酚作为短效静脉麻醉药可能通过增强GABAA受体影响海马区功能及乙酰胆碱等来降低患者学习记忆能力，但具体机制尚不明确。尽管如此，目前临床研究认为同吸入麻醉相比静脉麻醉的POCD发生率低，恢复快。一项针对丙泊酚和吸入麻醉对老年患者POCD影响的Meta中发现，丙泊酚对POCD的影响明显低于吸入麻醉。对行直肠癌手术的老年患者分组使用七氟醚和丙泊酚麻醉发现，两者均对认知功能有所损伤，但七氟醚影响更大。

（3）椎管内麻醉降低POCD的发生：椎管内麻醉作用于脊髓，对患者整体生理功能及中枢神经系统影响小，同时可以抑制机体应激反应，同全麻相比椎管内麻醉可有效降低高龄患者POCD的发生率。一些临床研究发现，全身麻醉联合硬膜外麻醉能够减少麻醉过程对心血管系统的刺激，缓解机体应激反应，降低海马区神经元的损伤从而降低POCD的发生。全麻联合硬膜外麻醉基本适用于绝大多数老年患者麻醉，这对于降低POCD的发生率不失为一种有效的方式。

2、术中预防

（1）麻醉深度监测：术中通过脑电双频谱指数（BIS）监测可有效减少麻醉药物用量，达到适宜的镇静、镇痛和肌松作用，从而降低术后认知功能的发生。但是临床研究中麻醉深度对POCD 的影响结果并不一致，对行胃肠道恶性肿瘤根治术的老年患者的研究发现，BIS值维持在30 ～39 时POCD的发生率低。同时有研究显示，术中BIS监测对POCD发生无影响。因此BIS监测对POCD的影响及合适界值尚需要进一步研究探讨。

（2）适宜的呼吸末CO2 分压：脑血管对CO2分压反应敏感性高，适度的PaCO2可扩张脑血管，提高脑血流量而降低POCD的发生。通过调控老年腹腔镜手术患者术中PaCO2 发现，将PaCO2控制在40～45mmHg可减少患者术后认知功能障碍，改善认知。对于高危POCD的老年患者适宜调整术中呼吸末 CO2 分压也不失为一种预防方法。

（3）多重麻醉监测：多重麻醉监测可更好地控制麻醉深度并及时了解脑氧供平衡及血流状况，除了基本麻醉监测外，还包含麻醉深度指数（NTI）、局部脑氧饱和度和肌松检测等，临床应用发现多重监测可降低老年患者腹部手术后早期认知功能障碍的发生率。据相关文献报道，不同的麻醉深度会导致老年患者POCD发生率出现差异。多重麻醉检测下，术中丙泊酚、吸入麻醉药和肌松药等用量明显减少，达到最适宜麻醉深度的同时降低了POCD 的发生。

3、其他药物应用

（1）右美托咪定：右美托咪定是一种新型的高选择性、特异性的α2肾上腺素受体激动剂，具有良好的镇静镇痛及抗交感作用，可作为辅助药物用于全身麻醉，减少围术期麻醉药物用量。大量研究表明右美托咪定可维持术后患者良好的唤醒能力减少POCD 发生，其作用机制可能同抑制炎症、应激反应，保护脑细胞相关。

（2）磷酸肌酸钠：磷酸肌酸钠是一种外源性的供能药物，体内吸收后在一定程度上可以弥补创伤应激造成的 ATP 缺乏而达到保护重要脏器的效能。临床研究发现，老年患者全麻期间使用磷酸肌酸钠可有效提高患者术后苏醒质量，减少躁动及苏醒延迟的发生率。此外，使用磷酸肌酸钠可降低POCD的发生率，磷酸肌酸钠可维护脑细胞结构，提高脑细胞抗缺氧能力，加速损伤修复利于认知功能的恢复。

（3）利多卡因：利多卡因是广为熟知的局部麻醉药，近年来研究发现利多卡因易通过血脑屏障， 维持脑细胞离子稳定，改善脑血流，具有脑保护作用。静脉输注利多卡因，可减少大鼠海马区神经细胞死亡数量，减少脑梗死面积，可改善认知功能。尽管一些临床研究也证明，术中静注一定剂量的利多卡因可明显减少POCD的发生，但最佳剂量临界尚处于探索阶段。

（4）乌司他丁：乌司他丁是具有抑制蛋白酶、糖脂水解的蛋白酶抑制剂，而且可以清除氧自由基，抑制促炎细胞因子释放、降低机体应激反应改善大脑认知功能的作用。在对心肺流转术的患者使用乌司他丁后发现，乌司他丁可有效降低血浆S100β 蛋白及炎症因子水平，具有改善患者认知功能的作用。

除上述几种药物之外，探讨改善认知功能的其他药物还包括辛伐他汀、尼莫地平、氟比洛芬酯、曲马多和帕瑞昔布钠等，但是基于术后认知功能障碍危险因素多样、发病机制多系统参与的复杂性， 目前尚没有疗效十分确切的改善术后认知的药物。

4、中医药疗法

近年来，中医中药对POCD的影响受到广泛的关注。中医是中国的传统医学，至今已有数千年的历史。

（1）电针刺激与经皮穴位电刺激：针刺是有着上千年历史的中国独特传统医疗方法。电针刺激通过抑制炎症反应，抗氧化自由基损伤，抑制海马神经元凋亡，调节中枢胆碱能系统，调节突触功能和提高应激水平等多种机制，改善认知功能，减少认知障碍。此外，它还可通过对单胺类神经递质和长时程的影响，及减轻兴奋性氨基酸及一氧化氮的毒性发挥脑保护作用。经皮穴位电刺激是一种新型针灸治疗方法，它是经皮神经电刺激与针灸穴位疗法的结合。经皮穴位电刺激无论在老年患者腹腔镜直肠癌切除手术、腹腔镜胆囊切除手术、股骨头置换术、髋关节置换术还是冠状动脉搭桥手术中，均可降低 POCD 发生的风险。

（2）参麦注射液：参麦注射液的成分包括麦冬、红参、麦冬皂苷、麦冬黄酮和人参皂苷等。现代药理学研究证实，其作用包括以下几个方面。①能使微循环改善，增大交换面积，加速体内有毒物质的清除；②能显著减少血清过氧化脂质，从而起到抗衰老的作用；③受体激动效应，能使冠状动脉血流量增加以调整心肌对氧的供求平衡，使心肌的收缩力增加；④促进肿瘤患者的免疫反应；⑤对肿瘤患者的减毒增效作用。在老年髋关节置换术患者，术中输注参附注射液和生脉注射液，可降低术后早期POCD的发生率、减轻POCD严重程度。观察参麦注射液对体外循环下心脏瓣膜置换术后患者认知功能的影响发现，参麦注射液可通过提高脑组织氧供，改善认知功能，降低POCD的发生率。

（3）川芎嗪：川芎嗪为伞形科蒿木属植物根茎的提取物，具有祛风止痛、活血行气的功效。围术期使用川芎嗪可降低脑内S100β蛋白水平，继而降低POCD的发生。此外，川芎嗪可减轻老年患者体外循环下心脏手术术后的炎症反应，并减少POCD的发生。川芎嗪对POCD的影响可能与其保护内皮细胞，抑制炎症反应的生理机制有关。

（4）天麻：天麻具有镇静、增加脑血流量及神经保护作用等功能，可通过改善脑部氧代谢，降低脑内S100β蛋白水平，发挥保护脑神经元、减少认知损害的作用。使用天麻处理阿尔茨海默病模型大鼠发现可明显改善大鼠水迷宫空间学习记忆能力以及海马中的Aβ沉积。此外，对行二尖瓣置换术后的患者静滴天麻素利于早期认知功能的恢复。

（5）其他中药：有研究表明，银杏叶注射液可减少老年患者POCD的发生，其作用机制包括抑制炎症反应，保护神经元细胞等。同时，生脉注射液可降低老年患者POCD的发生率。具有此作用的还有血必净注射液，其主要成分为丹参、川芎、赤芍、红花和当归等，具有清热解毒、活血化瘀等功效。有研究发现，血必净注射液可通过抗炎、抗氧化作用，改善认知功能。以人参为主要成分的中药制剂，临床用于抗休克、抗心衰、保护心血管系统等方面。此外银杏提取物、黄芪多糖和石杉碱甲等中药也被认为具有改善老年患者术后认知的功能。

5、其他方法 近几年超声技术在麻醉中的应用逐渐发展，研究发现超声引导下胸椎旁神经阻滞在开胸手术中应用可明显降低围术期麻醉用药量，具有镇痛、抑制炎症及应激反应的特点，降低了POCD发生的风险。围术期脑供氧不足被认为是 POCD发生的原因之一，使通过高压氧综合治疗POCD成为可能，临床技术的进步同时也为预防POCD提供了新的思路和方法。

五、

展望

术后引发的POCD 可对患者产生极大影响，其可持续存在数天至数月，严重损害患者健康及生活质量、增加社会负担，故应引起警惕及关注。因POCD的发病机制尚不明确，且目前没有有效治疗POCD的药物，因而POCD的预防价值更大。同时，还应加强对于POCD的发病机制及治疗手段的研究，以期找到应对POCD更有效的药物。

（杨云朝 黄亚医 熊勇 余奇劲）

-END-

声明

本微信公众号所刊载原创或转载内容不代表新青年麻醉论坛观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。

新青年服务号