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CSF-1R是细胞因子CSF-1受体，同时是受体酪氨酸激酶中的重要一员，该靶点与炎症的发生、发展紧密相关。而目前在研的CSF-1R抑制剂普遍存在选择性不高的弊端，特别是对同家族的FLT-3、c-KIT、PDGFR-α/β等激酶的选择性较差。研究表明，对KIT的强效抑制同时抑制FLT-3，会造成骨髓抑制、毛发褪色等毒副作用。因此，针对 CSF-1R独特的结构、生化功能，寻找新型成药性优的选择性CSF-1R抑制剂对抗炎药物的开发具有重要的研究意义及临床价值。

中科院上海药物所的研究团队在过去几年通过快速、高效的合成方法，得到了一系列具有结构特色的二芳基炔类小分子激酶抑制剂。以前期发现的具有CSF-1R抑制活性的FGFR强效抑制剂为先导，通过合理的药物设计，该团队发现了一类具有邻氨基吡啶炔结构母核的新型CSF-1R选择性抑制剂，其中最优化合物对CSF-1R具有强效抑制 (CSF-1R IC50 0.7 ± 0.1 nM)，同时具有优良的激酶选择性，特别是对同家族的FLT-3基本无抑制活性，可以避免潜在的毒副作用。细胞水平上具有显著的抗炎活性，且明显优于阳性药PLX3397。此外，该化合物的细胞毒性低；且无hERG抑制活性；良好的大鼠PK性质，表明该化合物具有优良的成药性。在急性炎症小鼠模型中，口服化合物29可显著性降低小鼠炎症因子的表达水平，具有显著的抗炎效果。综上，该项研究为开发新型安全、有效的抗炎临床治疗药物提供了新思路。

上述研究成果发表在Journal of Medicinal Chemistry。上海药物研究所胡有洪研究员、唐炜研究员和谢华研究员为本文的共同通讯作者，博士研究生谢志铖、吴冰和刘迎强为共同第一作者。该研究得到国家科技重大专项、上海市科委及国家重点实验室等项目的资助。

Novel Class of Colony-Stimulating Factor 1 Receptor Kinase Inhibitors Based on an o-Aminopyridyl Alkynyl Scaffold as Potential Treatment for Inflammatory Disorders

Zhicheng Xie, Bing Wu, Yingqiang Liu, Wenming Ren, Linjiang Tong, Caigui Xiang, Aihuan Wei, Yuanzhuo Gao, Limin Zeng, Hua Xie, Wei Tang, Youhong Hu

J. Med. Chem., 2020, 63, 1397-1414, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01912