作者：秦霞、漆洪波

单位：重庆医科大学附属第一医院药学部、重庆医科大学附属第一医院产科

摘要

1.2-3%肝功能检查异常的孕妇是DILI。

2.目前已知的引起DILI的药物包括处方药，非处方药，草药制剂和膳食补充剂。

3.妊娠期妇女的药物性肝损常见的是特异质型药物性肝损，有时带有自身免疫性特征。

4.导致妊娠期妇女药物性肝损最常见的药物是α-甲基多巴，丙硫氧嘧啶和奈韦拉平，且通常药物性肝损在妊娠早期出现。

5.虽然可能发生肝功能衰竭引起死亡，但停用可疑药物的方法是有疗效的。

01

什么是药物性肝损伤

药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）drug-inducedliver injury, DILI指在药物使用过程中，由于药物及其代谢产物而引起的肝脏损伤，是最常见的药物严重不良反应之一。

02

药物在孕期普遍使用

药物在孕期普遍使用，但是孕期DILI的文献报道却很少，且大多是个案报道，一项英国的研究报道了142例有肝功能异常的孕妇，仅有4位（2.8%）是药物引起的。中国的一项研究表明，36755位孕妇中有3519位孕妇有肝功能异常，但没有1例是DILI。

03

DILI的类型

根据造成肝损伤的机制，DILI可以分为直接损伤和特异质型损伤，但间接型损伤正逐渐成为第三种类型，其中特异质型肝损伤跟孕期DILI关系紧密。不同类型的DILI有不同的临床表型（见表1）。

（表1 DILI的类型）

DILI根据受损靶细胞的类型可以分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管细胞损伤，对肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型的判断是基于R值来的，R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)， R大于5是肝细胞损伤型，R小于2是胆汁淤积型，位于2和5之间是混合型（见图1）。

（图1 DILI类型）

04

DILI的诊断

DILI的诊断是排他性诊断，需排除其他原因导致的肝炎，它的一个重要鉴别诊断是特发性自身免疫性肝炎(AIH)。

05

DILI在孕期的情况

一项最终纳入899名DILI患者的研究发现，导致DILI排名前三的药物种类是抗菌药物（45.4%），草药和膳食补充剂（16.1%），心血管药物（9.8%），排名前三的药物，分别是阿莫西林克拉维酸钾（10.1%），异烟肼（5.3%），呋喃妥因（4.7%）。一些可导致特异质型DILI，发生率大于0.2%的药物在孕妇可能使用（见表2）.

表2 导致特异质型DILI且发生率＞0.2%的在孕期可能会使用的处方药物

查阅英文文献和西班牙文献，发现有7类药物在妊娠期有导致DILI的报道。分别是解热镇痛药，止痛药，高血压药物，抗病毒药物，抗甲状腺药物，抗菌药物和抗胆碱药物(见表3)。

表 3. 已报道的跟孕期肝损有关的药物

(1)抗高血压药物中α-甲基多巴在妊娠期的肝毒性更常被报道，有1例使用了拉贝洛尔和α-甲基多巴引起孕妇肝毒性的报道；

(2)抗甲状腺药物中丙硫氧嘧啶（PTU）导致DILI比甲巯咪唑（MMI）更常见；

(3)在抗逆转录病毒药物（ART）中，奈韦拉平(NVP)一再被认为与DILI有关，与未怀孕的艾滋病毒感染妇女相比，在孕期ART相关的DILI的风险与非孕期HIV相比是否增加，文献仍然存在争议，但对于这些患者的DILI主要是由NVP引起的这一观点几乎没有争议。然而，艾滋病毒感染妇女中合并HCV感染，似乎会增加孕妇因接受NVP治疗而产生肝毒性的风险，因此，鼓励在怀孕期间进行ART治疗之前，筛查是否合并HCV感染将是重要的；

(4)抗结核药物中异烟肼单一疗法的肝毒性发生率为0.5%，利福平为1-2%，高剂量（40-70mg/kg）吡嗪酰胺发病率高，但低剂量(20-30mg/kg）问题不大，乙胺丁醇无肝毒性。毒性作用通常发生在治疗的前2个月，但也可能在治疗期间的任何时候发生；

(5)对于抗菌药物，除了呋喃妥英,在英文文献中没有抗菌药物在孕妇中导致DILI的报道。

参考文献 （略）